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著者 Ribeiro M.、Barbosa C.、Correia P.、Torrao L.、Neves Cardoso P.、Moreira R.、Falcao-Reis F.、Falcao M.、Pinheiro-Costa J.
マルガリーダ・リベイロ、1、2、*マルガリータ リベイロ、1.2*クラウディア・バルボサ、3 年*クラウディア・バルボサ、3 年*2 略歴 医学部 – ポルトガル、ポルトのポルト大学医学部 3 ポルトガル、ポルトのポルト大学医学部;4 ポルト大学医学部外科生理学教室（ポルトガル、ポルト）4 ポルトガル、ポルトのポルト大学医学部外科・生理学教室 *これらの著者はこの研究に同様に貢献しました。Hernâni Monteiro Porto、4200-319、ポルトガル、電子メール [email protected] 目的: タイム スケール測定 (AdjEleBmax) と BFSB 半径 (BFSBR) の間で同じベスト フィット スフィア バック (BFSB) に合わせて調整された角膜後面を評価しました。それ自体が、拡張の進行を記録するための新しい断層撮影パラメータとして使用され、円錐角膜の進行（KK）の最新の信頼できるパラメータと比較されました。結果。Kmax、Dインデックス、後曲率半径、および3.0 mmの最薄点中心（PRC）からの理想的なカットオフポイント、EleBmax、BFSBR、およびAdjEleBmaxを独立したパラメータとして評価し、KC進行（2つ以上の変数として定義）を記録し、感度を見つけました。 KC進行の検出に対する特異性は70%、82%、79%、65%、51%、および63%、91%、98%、80%、73%、80%、および84%でした。。各変数の曲線下面積 (AUC) は、それぞれ 0.822、0.927、0.844、0.690、0.695、0.754 でした。結論: 調整を行わない EleBmax と比較すると、AdjEleBmax は、同様の感度でより高い特異性、より高い AUC、およびより優れたパフォーマンスを備えています。AUC。後面の形状は前面よりも非球面で湾曲しており、変化の検出に役立つ可能性があるため、臨床評価と早期検出の信頼性を向上させるために、他の変数とともに KC 進行の評価に AdjEleBmax を含めることをお勧めします。キーワード: 円錐角膜、角膜、進行、最良の球状背側形状、角膜後面の最大高さ。
円錐角膜（KK）は、最も一般的な原発性角膜拡張症です。現在、これは両側性（非対称ではあるが）の慢性進行性疾患であると考えられており、複数の構造変化を引き起こし、その後間質の菲薄化や瘢痕化を引き起こします。1,2 臨床的に、患者は不規則乱視、近視、羞明、および/または視力障害、最大矯正視力（BCVA）、および生活の質の低下を伴う単眼複視を示します。3,4 RP の症状は通常、人生の 20 歳代に始まり、40 歳代まで進行し、その後臨床的安定化が続きます。19歳未満の人のリスクと進行率はより高くなります。5.6
決定的な治療法はまだありませんが、円錐角膜の現在の治療法には、視覚機能の改善と拡張の進行の阻止という 2 つの重要な目標があります。7,8 前者は、眼鏡、硬質または半硬質コンタクトレンズ、角膜内リング、または疾患が重度すぎる場合の角膜移植で見られることがあります。9 後者の目標は、これらの患者治療の聖杯であり、現在は架橋によってのみ達成可能です。この手術は角膜の生体力学的な抵抗と剛性の増加につながり、さらなる進行を防ぎます。10-13 これは病気のどの段階でも行うことができますが、最大の利益は初期の段階で得られます。進行を早期に検出してさらなる悪化を防ぎ、他の患者への不必要な治療を回避するための努力がなされるべきであり、それによって感染、内皮細胞の喪失、および重度の術後疼痛などの交差合併症のリスクを軽減する必要がある。15.16
進行の定義と検出を目的としたいくつかの研究にもかかわらず 17-19 、拡張の進行の一貫した定義も、それを文書化する標準化された方法もまだありません。9,20,21 円錐角膜および拡張疾患に関する世界的コンセンサス (2015) では、円錐角膜の進行は、角膜前部の急勾配、角膜後部の急勾配、薄化および/または厚さの​​少なくとも 2 つの地形パラメータの連続的な変化として定義されています。角膜の変化率は周囲から最も薄い点に向かって増加します。9 ただし、進歩のより具体的な定義は依然として必要です。進歩を検出し説明するための最も確実な変数を見つけるために努力が払われてきました。19:22–24
角膜前面よりも非球面で湾曲している後面の形状が変化の検出に役立つ可能性があることを考慮すると、この研究の主な目的は、最大角膜後面仰角の特性を評価することでした。同じ最適な領域に適応します。タイムスケール測定（BFSB）（AdjEleBmax）およびBFSB半径（BFSBR）のみが、拡張の進行を記録するための新しいパラメータとして機能し、KCの進行に使用される最も一般的に使用されるパラメータと比較されました。
この後ろ向きコホート研究では、ポルトガルのサンジョアン大学中央病院眼科で、円錐角膜と診断された連続76人の患者の合計113眼が検査された。この研究は、サンジョアン大学セントロ病院/ポルト大学医学学部の地方倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。書面によるインフォームドコンセントをすべての参加者から取得し、参加者が 16 歳未満の場合は親および/または法定後見人から取得しました。
14歳から30歳までのKC患者が特定され、2021年10月から12月にかけて眼科および角膜の追跡調査に順次参加した。
選択されたすべての患者は、角膜専門医によって1年間追跡され、少なくとも3回のシャインプルーフ断層撮影測定（Pentacam®; Oculus、Wetzlar、ドイツ）を受けました。患者は測定の少なくとも48時間前にコンタクトレンズの着用をやめた。すべての測定は訓練を受けた整形外科医によって行われ、品質チェックが「OK」となったスキャンのみが含まれています。自動画質評価が「OK」とマークされていない場合、テストが繰り返されます。進行を検出するために各眼について 2 回のスキャンのみを分析し、各ペアを 12 ± 3 か月間隔で分離しました。潜在性KCを有する眼も含まれた（これらの場合、もう一方の眼は臨床的KCの明らかな兆候を示しているに違いない）。
以前に眼科手術（角膜架橋、角膜リング、または角膜移植）を受けたKC眼と、非常に進行した疾患（最も薄い角膜厚が350μm未満、水角化症、または深い角膜瘢痕）を患っている眼は、グループが一貫して失敗するため、分析から除外しました。内部スキャン品質チェック後に「OK」。
人口統計学的データ、臨床データ、および断層撮影データが分析のために収集されました。KC の進行を検出するために、最大角膜曲率 (Kmax)、平均角膜曲率 (Km)、平坦角膜経面曲率 (K1)、最急角膜経面曲率 (K2)、角膜乱視 (Astig = K2 – K1) などのいくつかの断層撮影変数を収集しました。 ）。）、最小厚さ測定値（PachyMin）、最大後部角膜高さ（EleBmax）、後部曲率半径（PRC）は最薄点を中心に 3.0 mm、Belin/Ambrosio D-index（D-index）、BFSBR および EleBmax は BFSB に調整されました。 (AdjEleBmax)。図に示すように。1、AdjEleBmax は、2 番目の推定値からの BFSR 値を使用して、両方のマシン テストで同じ BFSB 半径を手動で決定した後に取得されます。
米。1. 検査間隔を 13 か月とした、直立後位での Pentacam® 画像と実際の臨床進行との比較。パネル 1 では、EleBmax は最初の検査では 68 μm、2 回目の検査では 66 μm であったため、このパラメーターには進行がありませんでした。各評価に対して機械によって自動的に与えられる最適な球半径は、それぞれ 5.99 mm と 5.90 mm です。[BFS] ボタンをクリックすると、新しい BFS 半径を手動で定義できるウィンドウが表示されます。2 番目に測定された BFS 半径値 (5.90mm) を使用して、両方のテストで同じ半径を決定しました。パネル 2 では、最初の評価で同じ BFS に対して補正された EleBmax の新しい値 (EleBmaxAdj) は 59 μm で、2 回目の評価では 7 μm 増加し、7 μm の閾値に従って進行していることを示しています。
進行を分析し、新しい研究変数の有効性を評価するために、進行マーカーとして一般的に使用されるパラメーター (Kmax、Km、K2、Astig、PachyMin、PRC、および D-Index) および文献に記載されている閾値を使用しました。経験的にではありませんが）。表1に各解析パラメータの進捗を表す値を示します。KCの進行は、研究された変数の少なくとも2つが進行を確認した場合に定義されました。
表 1 RP 進行のマーカーとして一般に受け入れられている断層撮影パラメーターと文献に記載されている対応する閾値 (未確認)
この研究では、少なくとも 2 つの他の変数の進行の有無に基づいて、3 つの変数 (EleBmax、BFSB、および AdjEleBmax) のパフォーマンスが進行についてテストされました。これらの変数の理想的なカットオフ ポイントが計算され、他の変数と比較されました。
統計分析は、SPSS 統計ソフトウェア (Mac OS 用バージョン 27.0、SPSS Inc.、米国イリノイ州シカゴ) を使用して実行されました。サンプルの特性が要約され、データはカテゴリ変数の数と割合として表示されます。連続変数は、平均値と標準偏差 (または、分布が歪んでいる場合は中央値と四分位範囲) として表されます。角膜測定指数の変化は、2 回目の測定値から元の値を減算することによって得られました (つまり、正のデルタ値は、特定のパラメーターの値の増加を示します)。独立標本 t 検定、マンホイットニー U 検定、カイ二乗検定、フィッシャーの直接確率検定など、進行性または非進行性として分類される角膜曲率変数の分布を評価するために、パラメトリックおよびノンパラメトリック検定が実行されました。必要です）。統計的有意性のレベルは 0.05 に設定されました。個々の進行予測因子としての Kmax、D-index、PRC、BFSBR、EleBmax、および AdjEleBmax の有効性を評価するために、受信者パフォーマンス曲線 (ROC) を構築し、理想的なカットオフ ポイント、感度、特異度、陽性 (PPV)、および陰性予測を計算しました。値 (NPV)。）および曲線下面積（AUC）は、少なくとも 2 つの変数が特定のしきい値（前述）を超えた場合に、進行を対照として分類します。
RP患者76人の合計113眼が研究に参加した。患者の大多数は男性 (n=87、77%) で、最初の評価時の平均年齢は 24.09 ± 3.93 歳でした。合計ベリン/アンブロジオ拡張偏差 (BAD-D 指数) の増加に基づく KC 層別化に関しては、大多数の眼 (n=68、60.2%) が中等度でした。研究者らは満場一致でカットオフ値 7.0 を選択し、文献に従って軽度の円錐角膜と中等度の円錐角膜を区別しました26。ただし、残りの分析にはサンプル全体が含まれます。平均値、最小値、最大値、標準偏差 (SD)、95% 信頼区間 (IC95%) の測定値、および最初と 2 回目の測定値を含む、サンプルの人口統計学的、臨床的および断層撮影学的特性。12 ± 3 か月後の値の差を表 2 に示します。
表 2. 患者の人口統計学的、臨床的および断層撮影学的特徴。結果は連続変数の平均 ± 標準偏差として表されます (*結果は中央値 ± IQR として表されます)、95% 信頼区間 (95% CI)、男性の性別と右目は数とパーセントで表されます
表 3 は、各断層撮影パラメータ (Kmax、Km、K2、Astig、PachyMin、PRC、および D-Index) を個別に考慮して進行者として分類された眼の数を示しています。少なくとも 2 つの断層撮影変数で観察された変化によって定義される KC の進行を考慮すると、57 の眼 (50.4%) が進行を示しました。
表 3 各断層撮影パラメータを個別に考慮した、進行者として分類された眼の数と頻度
KC 進行の独立した予測因子としての Kmax、D-index、PRC、EleBmax、BFSB、および AdjEleBmax スコアを表 4 に示します。たとえば、進行をマークするために Kmax を 1 ジオプター (D) 増加させるためのしきい値を定義するとします。このパラメーターは 49 % の感度を示し、100% の特異度を持ちます (このパラメーターで進行性と特定されたすべての症例は実際に真実でした)。上記の進行者）、陽性的中率（PPV）は 100%、陰性的中率（NPV）は 66%、曲線下面積（AUC）は 0.822 でした。ただし、計算された kmax の理想的なカットオフは 0.4 で、感度は 70%、特異度は 91%、PPV は 89%、NPV は 75% でした。
表 4 KC 進行の個別予測因子としての Kmax、D-Index、PRC、BFSB、EleBmax、および AdjEleBmax スコア (2 つ以上の変数の有意な変化として定義)
D インデックスに関しては、理想的なカットオフ ポイントは 0.435、感度は 82%、特異度は 98%、PPV は 94%、NPV は 84%、AUC は 0.927 です。進行した50の眼のうち、2つ以上の他のパラメータで進行しなかった患者は3人だけであることを確認しました。D 指数が改善しなかった 63 の眼のうち、10 (15.9%) は少なくとも 2 つの他のパラメーターで進行を示しました。
PRC の場合、進行を定義する理想的なカットオフ ポイントは、感度 79%、特異度 80%、PPV 80%、NPV 79%、AUC 0.844 で 0.065 の減少でした。
後面挙上 (EleBmax) に関しては、進行を判定するための理想的な閾値は 2.5 μm の増加で、感度は 65%、特異度は 73% でした。2 番目に測定された BSFB に調整すると、新しいパラメーター AdjEleBmax の感度は 63% になり、理想的なカットオフ ポイント 6.5 μm で特異性は 84% 向上しました。BFSB 自体は、感度 51%、特異度 80% で 0.05 mm の完璧なカットオフを示しました。
図上。図２は、推定された断層撮影パラメータ（Ｋｍａｘ、Ｄ－Ｉｎｄｅｘ、ＰＲＣ、ＥｌｅＢｍａｘ、ＢＦＳＢ、およびＡｄｊＥｌｅＢｍａｘ）のそれぞれに対するＲＯＣ曲線を示す。D インデックスは、AUC (0.927) が高く、次に PRC と Kmax が続く、より効果的なテストであることがわかります。AUC EleBmax は 0.690 です。BFSB 用に調整すると、この設定 (AdjEleBmax) は AUC を 0.754 に拡張することでパフォーマンスを向上させました。BFSB 自体の AUC は 0.690 です。
図 2. 円錐角膜の進行を判定するために D インデックスを使用すると、高レベルの感度と特異度が達成され、続いて PRC と Kmax が達成されたことを示す受信者パフォーマンス曲線 (ROC)。AdjEleBmax は依然として合理的であると考えられており、一般に BFSB 調整なしの Elebmax よりも優れています。
略語: Kmax、最大角膜曲率。D インデックス、ベリン/アンブロジオ D インデックス。PRC、最も薄い点を中心とする 3.0 mm からの背面の曲率半径。BFSB、球面バックに最適。身長;AdjELEBmax、最大仰角。角膜の後面は最も適切な球面背に調整されます。
EleBmax、BFSB、および AdjEleBmax をそれぞれ考慮すると、それぞれ 53 (46.9%)、40 (35.3%)、および 45 (39.8%) の眼が各分離パラメーターで進行を示したことが確認されました。これらの眼のうち、それぞれ 16 (30.2%)、11 (27.5%)、および 9 (45%) には、少なくとも 2 つの他のパラメーターによって定義される真の進行はありませんでした。EleBmax によって進行性とみなされなかった 60 個の眼のうち、20 個 (33%) の眼は 2 つ以上の他のパラメーターで進行性でした。BFSBおよびAdjEleBmax単独によれば、それぞれ28眼(38.4%)および21眼(30.9%)が非進行性であると考えられ、真の進行を示した。
我々は、KCの進行を予測および検出するための新しいパラメーターとしてのBFSB、そしてより重要なことに、BFSBで調整された最大角膜後部高さ（AdjEleBmax）の有効性を調査し、それらを進行のマーカーとして一般的に使用される他の断層撮影パラメーターと比較する予定です。比較は、文献で報告されているしきい値 (ただし検証されていません)、つまり Kmax および D-Index と行われました。20
EleBmax を BFSB 半径 (AdjEleBmax) に設定すると、感度値 (65% と 63%) に影響を与えることなく、特異性の大幅な増加 (未調整パラメーターで 73%、調整済みパラメーターで 84%) が観察されました。また、拡張進行の別の潜在的な予測因子として BFSB 半径自体も評価しました。ただし、このパラメーターの感度 (51% 対 63%)、特異度 (80% 対 84%)、および AUC (0.69 対 0.75) は AdjEleBmax の値よりも低かった。
Kmax は、KC の進行を予測するためのよく知られたパラメーターです。27 どのカットオフ制限がより適切であるかについてはコンセンサスがありません。12,28 私たちの研究では、進行の定義として 1D 以上の増加を考慮しました。この閾値では、進行していると特定されたすべての患者が少なくとも 2 つの他のパラメーターによって確認されていることが観察され、特異度 100% が示唆されました。しかし、感度は比較的低く (49%)、29 の眼では進行を検出できませんでした。ただし、私たちの研究では、理想的な Kmax 閾値は 0.4 D、感度は 70%、特異度は 91% でした。これは、特異度が相対的に低下する (100% から 91%) ものの、改善したことを意味します。感度は49%から70%の範囲でした。ただし、この新しい閾値の臨床的関連性には疑問があります。Pentacam® 測定の再現性に関する Kreps の研究によると、Kmax の再現性は軽度のカタル性癌では 0.61、中等度の帝王切開では 1.66 でした 19。これは、このサンプルの統計的カットオフ値が、定義されているように臨床的に有意ではないことを意味します。安定した状況。可能な最大の進行状況が他のサンプルに適用されるとき。一方、Ｋｍａｘは、小領域２９の最も急な角膜前面曲率を特徴づけ、角膜前面、角膜後面、および厚測定の他の領域で生じる変化を再現することができない。30-32 新しい事後パラメータと比較して、AdjEleBmax はより高い感度を示しました (63% 対 49%)。このパラメータを使用すると 20 個の進行性の目が正しく識別され、Kmax を使用すると見逃されました (AdjEleBmax の代わりに Kmax を使用して検出された 12 個の進行性の目と比較して)。この発見は、角膜の後面が前面に比べて急勾配で中央がより拡大しているという事実を裏付けており、これが変化の検出に役立つ可能性があります。25、32、33
他の研究によると、D インデックスは最高の感度 (82%)、特異度 (95%)、および AUC (0.927) を備えた独立したパラメーターです。34 実際、これは複数パラメータのインデックスであるため、これは驚くべきことではありません。PRC は 2 番目に感度の高い変数 (79%) で、次に AdjEleBmax (63%) でした。前述したように、感度が高くなるほど偽陰性が​​減り、スクリーニング パラメーターが向上します。35 したがって、未補正の EleBmax の代わりに AdjEleBmax (Pentacam® に組み込まれているデジタル スケールにはこのパラメータの小数点以下の桁が含まれていないため、6.5 μm ではなく 7 μm の累進カットオフを持つ) を使用することをお勧めします。評価におけるその他の変数。円錐角膜の進行を検査し、臨床評価の信頼性と進行の早期発見を向上させます。
ただし、私たちの研究にはいくつかの限界があります。第一に、進行の定義と評価に断層撮影形状解析イメージング パラメータのみを使用しましたが、現在、地形変化や断層撮影の変化に先立って行われる生体力学的分析など、他の方法も同じ目的で利用できます。36 第 2 に、テストされたすべてのパラメータの 1 回の測定値を使用します。Ivo Guber らによると、複数の画像を平均することで測定ノイズ レベルが低くなります。Pentacam® による測定値は正常な眼では十分に再現性がありましたが、角膜の凹凸や角膜拡張症のある眼では再現性が低くなりました。37 この研究では、Pentacam® 高品質スキャン検証が組み込まれた目のみを含めました。これは、進行した疾患が除外されたことを意味します。17 第三に、我々は真の進歩者を、文献に基づいているがまだ確認されていない少なくとも 2 つのパラメータを持つものとして定義します。最後に、そしておそらくより重要なことですが、Pentacam® 測定値のばらつきは、円錐角膜の進行を評価する上で臨床的に重要です。18,26 113 個の眼のサンプルでは、​​BAD-D スコアに従って階層化すると、ほとんど (n=68、60.2%) の眼が中等症で、残りは無症状または軽度でした。ただし、サンプルサイズが小さいため、KTC の重症度に関係なく全体的な分析を保持しました。サンプル全体に最適なしきい値を使用しましたが、これにより測定にノイズ（ばらつき）が追加され、測定の再現性に関する懸念が生じる可能性があることを認識しています。Kreps、Gustafssonらによって示されているように、測定の再現性はKTCの重症度に依存します。18、26。したがって、今後の研究では疾患のさまざまな段階を考慮し、適切な進行のための理想的なカットオフポイントを評価することを強くお勧めします。
結論として、（架橋結合により）進行を阻止するタイムリーな治療を提供し 38、患者の視力と生活の質を維持するには、進行の早期発見が最も重要です。34 私たちの研究の主な目的は、時間測定間の同じ BFS 半径に調整された EleBmax が EleBmax 自体よりも優れたパフォーマンスを発揮することを実証することです。このパラメーターは、EleBmax と比較してより高い特異性と有効性を示し、最も感度の高いパラメーター (したがって最高のスクリーニング効率) の 1 つであるため、早期進行バイオマーカーとなる可能性があります。マルチパラメータインデックスを作成することを強くお勧めします。多変量進行解析を伴う将来の研究には、AdjEleBmax が含まれる必要があります。
著者は、この記事の研究、執筆、および/または出版に関していかなる財政的支援も受けていません。
Margarida Ribeiro と Claudia Barbosa は研究の共著者です。著者らは、この研究に関して利益相反はないと報告しています。
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